明朝自萬曆年間，隨之全國各地幾乎連年遭災，先秦晉，后河洛，繼之齊、魯、吳越、荊楚、三輔，並出現全國性的大旱災。萬曆、崇禎年間，旱災變得越來越頻繁，大旱之年的比率也在增加。萬曆四十六年（1618年），廣東下起了大雪。從這時開始中國遭到了持續乾旱和低溫的侵襲。崇禎十一年至十四年（1638-1641年），中國華北地區連續四年大旱。崇禎十一年漕河乾枯，崇禎十三年黃河乾枯，而長江和淮河竟然已經全部封凍。崇禎十四年，在河北春季幾乎無雨。崇禎時期的大旱造成糧食大幅度減產，國民體質嚴重下降，衛生條件極度惡化。

同時，中國內地突然出現大群的老鼠，由於高熱導致身體炎熱難忍，互相咬著對方的尾巴渡過江河險阻，到處尋找水源。其中成群結隊的帶菌老鼠，進入安徽，河南，河北等諸省。飢荒中慌不擇食的人們開始偷吃老鼠藏在洞裡的食物，甚至吃成片死在路邊的老鼠。乾旱缺水也導致了鼠疫菌以更快的速度繁殖，最後波及華北數省的大鼠疫終於在山西爆發，整個地區都佈滿了鼠疫菌。崇禎時期大規模的瘟疫，致使許多地區不僅村戶凋零，士兵銳減又浮屍於河，地方官員束手無策。北京城勢態極其嚴重，死亡人數之多竟達無人收屍的境地。

據記載，萬曆八年（1580年）“大同瘟疫大作，十室九病，傳染者接踵而亡，數口之家，一染此疫，十有一二甚至闔門不起者”。同年，在太原府（治今太原）的太谷縣、忻州、苛嵐州及保德州都有大疫的記載。次年，疫情傳至遼州（治今左權），再傳至潞安府（治今長治），疫情進一步擴大。萬曆《山西通忘》中也記載，潞安“是歲大疫，腫項善染，病者不敢問，死者不敢吊”。患者病情症狀表現為腫項，且傳染性極強。

萬曆十年（1582年），鼠疫傳到相鄰的河北宣府（治今宣化）地區，這裡是軍衛密集的軍事重鎮。疫情發生時，“人腫頸，一二日即死，名大頭瘟。起自西城，秋至本城，巷染戶絕。冬傳至北京，明年傳南方。”此疫不僅造成懷來衛城中的人口大量死亡，並且傳入北京。

北京周圍地區，後來的當地居民仍然能夠回憶那時情況：“萬曆十年四月，京師疫。通州、東安亦疫。霸州、文安、大城、保定患大頭瘟症死者枕藉，苦傳染，雖至親不敢問吊。”所謂的“大頭瘟症”就是頸項腫大。在疫區，死亡人口約佔總人口的四成，如真定府（治今正定）新樂縣，“萬曆十年春夏大頭瘟疫，民死者十分之四”，武強、欒城二縣的記載相同。另外，來自各地方志的資料表明，鼠疫還傳播到了山東及河南北部等地區。

而崇禎時期自六年（1633年）開始，華北鼠疫又開始了新一輪的流行。這次爆發地點仍是山西。一條來自山西興縣的報告說：崇禎“七年、八年，興縣盜賊殺傷人民，歲饉日甚。天行瘟疫，朝發夕死。至一夜之內，百姓驚逃，城為之空”。“朝發夕死”、“一家盡死孑遺”是對鼠疫發病迅速，病死率高特點的描述。崇禎十七年（1644年）秋天，鼠疫南傳至潞安府。後來有人在《潞安府志》中的《紀事》裡記載這次疫情，“病者先於腋下股間生核，或吐淡血即死，不受藥餌。雖親友不敢問吊，有闔門死絕無人收葬者”。

西鼠疫也向周邊省份傳播。崇禎九年（1636年）至十六年（1643年），榆林府和延安府屬縣相繼發生大疫，如崇禎十年（1637年）“大瘟，……米脂城中死者枕藉，十三年，夏又大疫，十五年（1642年），……大疫，十六年，稔，七月郡城瘟疫大作”。

同樣，河北地區也深受鼠疫流行之害。崇禎十三年（1640年），順德府（治今邢台）、河間府（治今河間）和大名府（治今大名）均有大疫，並且是烈性傳染病的流行，“瘟疫傳染，人死八九”。崇禎十四年（1641年），疫情進一步發展。在大名府，“春無雨，蝗蝻食麥盡，瘟疫大行，人死十之五六，歲大凶”。死亡人口的比率相當高。廣平、順德、真定等府，類似的記載相當多。廣平府大饑疫，人相食。同年七月，鼠疫再一次傳入了北京城。京師大疫，天津大疫。“大疫，南北數千里，北至塞外，南逾黃河，十室鮮美一脫者。”

崇禎時人劉尚友追述北京城中的情況時說：“夏秋大疫，人偶生一贅肉隆起，數刻立死，謂之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春間又有嘔血者，亦半日死，或一家數人並死。”“疙瘩”是對腺鼠疫患者的淋巴結腫大的稱呼。據《花村談往》一書記載，“京城內外病稱疙瘩，貴賤長幼呼病即亡，不留片刻”。腺鼠疫是鼠疫的一種，經由老鼠身上的寄生物（如跳蚤）將鼠疫杆菌傳染開來，人感染后的顯著特征就是淋巴結腫大潰爛。

崇禎十六年夏秋間，北京城中的人口死亡率大約為四成甚至更多，北京郊區的疫情也很嚴重。在通州，“崇禎十六年癸未七月大疫，名曰疙疽病，比屋傳染，有闔家喪亡竟無收斂者”。昌平州的記載中稱為“疙疽病”，而且“見則死，至有滅門者”。又如河間府景縣，“崇禎十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”當時北京實際已是一座恐怖的疫城。

如一份民間檔案就提到崇禎十六年北京城的大疫情：“昨年京師瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至戶丁盡絕，無人收斂者”。抱陽生的《甲申朝事小計》中也提到，崇禎十六年二月的北京城，“大疫，人鬼錯雜。薄暮人屏不行。貿易者多得紙錢，置水投之，有聲則錢，無聲則紙。甚至白日成陣，牆上及屋脊行走，揶揄居人。每夜則痛哭咆哮，聞有聲而逐有影”。死人太多，白天已可見城中處處鬼影，真令人毛骨悚然。

到了四月，北京每天死人數百，以至於城門都被運出的棺材堵塞。沿街的小戶居民，十之五六死去，死在門口的最多。七月，駙馬鞏永革上疏說，請求朝廷“軫念孓遺，亟賜拯救”。這時崇禎帝下了一道諭旨，撥銀數萬兩，令五城巡城御史收埋死屍；再撥數千兩銀子給太醫院，醫治病民。然而病人、死人太多，這點銀子杯水車薪，根本不夠用。

李自成入北京之前，明朝的京營兵士就正遭受鼠疫侵襲。谷應泰在《明史紀事本末》中說，當時“京師內外城堞凡十五萬四千有奇，京營兵疫，其精銳又太監選去，登陴訣羸弱五六萬人，內閹數千人，守陴不充”。京營兵士在遭受鼠疫侵襲之後，元氣大傷。以至於北京城牆上，平均每三、五個垛口才有一個羸弱的士兵守衛，根本無法抵擋李自成精銳之師的進攻。事實上，當時的北京城是不攻而克的。崇禎十七年三月，李自成的大順農民軍兵臨城下。此時北京內城上的士兵，和瘟疫中的守城明軍“鳩形鵠面，充數而已”。

自鼠疫始至李自成攻破北京，超過二十萬北京人殞命。北京城當時的人口，估計在八十萬到一百萬。也就是說，每三到五個北京人中，就死掉一人。據歷史記載，當時駐守京師的軍隊有十數万人，大疫過后僅余五萬多人。此前軍心本就恐慌，經此大疫，更是潰不成軍。僥倖存活下來的士兵們“衣裝狼狽，等於乞兒”。士兵們全都身體虛弱的坐在地上休息，以致鞭子的抽打都不能讓他們站起來。李自成率軍攻打北京城時，當時的守城將官不得不低聲下氣求人守城，仍“逾五六日尚未集”，最后連宮中的三、四千太監都上了城牆。

按一位明朝遺民張怡的說法，當時李自成的隊伍殺過來時，能上京城城牆上防守的軍人，連一萬人都湊不齊。不但是士兵、小販、僱工大批倒斃，北京城連叫花子都找不到了。當時守城的軍隊打仗時，士兵躺在地上不肯動，軍官“鞭一人則一人起” ，可是這個起了那個又趴下。

崇禎十六年，天津爆發肺鼠疫流行，上引同一份檔案記載：“上天降災，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），傳染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下數百人，甚有全家全亡不留一人者，排門逐戶，無一保全。……一人染疫，傳及闔家，兩月喪亡，至今轉熾，城外遍地皆然，而城中尤甚，以致棺蒿充途，哀號滿路”，一片悲慘凄惶。肺鼠疫是由腺鼠疫轉化而來，表現為劇烈胸痛、咳嗽、吐血，在於人與人之間的傳染，已經不需要老鼠作為中介。

河南北部也是崇禎年間的鼠疫流行區，在汝州郟縣、開封府的陽武、滎陽、通許、商水以及河南府、彰德府、歸德府等地都有鼠疫流行的記載。如在陽武縣，“瘟疫大作，死者十九，滅絕者無數”；在滎陽縣，“春大疫，民死不隔戶，三月路無人行”。

山東青州、濟南、德州、泰安相繼發生大疫。安徽大疫，青蠅大如棗。鳳陽府、安慶府、廬州府相繼被鼠疫攻陷，死者最多的地方死亡人口達到九成。於是廬州府，就是現在的合肥一帶，民有絕戶，繁華大街如同靜夜，無人行走。南部地區四到八個月滴雨不下，飛蝗遮天，鼠疫大軍攻入江蘇，浙江、嘉興府桐鄉縣大半居民被感染鼠疫，蛆蟲從房子裡一直爬到街道上。鄰近的湖州府則損失了三成的人口，民眾無病而口中吐血而死，民多投河自殺，哭聲震天。

明末經過持續的干旱、蝗蟲、鼠疫、天花和飢荒，整個國家元氣大傷，人口死亡也是相當驚人的。有學者估算，至少造成全國損失三分之一的人口。光是華北三省人口，在萬曆和崇禎時期兩次鼠疫大流行中，死亡總數至少達到了一千萬人以上。由於鼠疫的流行與旱災、蝗災及戰亂相伴隨，這一時期華北人口的死亡數據估計應當更多。